Первый российский опыт применения томотерапии для проведения тотального облучения тела у детей

 

Первый российский опыт применения томотерапии для проведения тотального облучения тела у детей

 

Д.А. Кобызева, М.А. Масчан, Н.А. Виллих, А.А. Логинова, А.В. Нечеснюк ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Контактные данные: Дарья Алексеевна Кобызева daria.kobyzeva@gmail.com

Введение. Комбинация тотального облучения тела (ТОТ) с химиотерапией широко используется во всем мире в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами. Она продемонстрировала лучшие результаты выживаемости пациентов в сравнении с режимами кондиционирования, включающими только химиотерапию.

Цель – разработка методики ТОТ у детей на аппарате TomoTherapy и включение его в протокол кондиционирования перед проведением аллогенной трансплантации костного мозга.

Материалы и методы. В период с июля 2014 по февраль 2016 г. лучевая терапия проведена 38 пациентам. Лечение проводилось ежедневно, 2 раза в день с разовой очаговой дозой на протяженную мишень PTV (Planed Target Volume – планируемый объем облучения) 2,0 Гр до суммарной очаговой дозы 12,0 Гр. Учитывая потенциальную чувствительность здоровых органов и основываясь на литературных данных, были выбраны следующие органы риска: легкие, почки и передняя камера глаза.

Результаты. Все больные закончили планируемую программу лечения. Период наблюдения составил от 0 до 21 мес (средний период – 7,2 мес). За это время развития явлений поздней лучевой токсичности со стороны критических органов (легкие, почки, хрусталики) не наблюдалось ни у одного из пациентов.

Выводы. Проведение ТОТ на аппарате TomoTherapy дает возможность обеспечить максимальный контроль над распределением дозы облучения в PTV с одновременным снижением дозы на критические органы. Это позволяет добиться уменьшения вероятности развития серьезных последствий лучевой терапии и высокой эффективности лечения.

Ключевые слова: томотерапия, тотальное облучение тела, трансплантация костного мозга, дети

 

Введение

Тотальное облучение тела (ТОТ) в сочетании с химиотерапией широко используется во всем мире в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гемобластозами. Основными эффектами ТОТ являются элиминация опухолевых клеток, а также иммуносупрессия.

Комбинация ТОТ с химиотерапией продемонстрировала лучшие результаты выживаемости пациентов в сравнении с режимами кондиционирования, включающими только химиотерапию [1–5]. Следует подчеркнуть, что данные современных рандомизированных исследований отсутствуют. Основной задачей данного вида лучевой терапии (ЛТ) является максимально равномерное облучение всего тела человека в заданной дозе. Однако облучение здоровых органов и тканей, обладающих высокой чувствительностью к ионизирующему излучению (легкие, почки), может приводить к развитию серьезных и зачастую смертельных осложнений [6–11].

С развитием клинического использования высокотехнологичных методик проведения ЛТ, таких как радиационная терапия модулированной интенсивности (Intensity-Modulated Radiotherapy, IMRT), а также по явлением возможности подведения дозы к протяженным мишеням (PVT) при появлении аппарата Helical TomoTherapy, во многих центрах по всему миру происходит активное исследование этих методик для ТОТ, облучения костного мозга (TMI) и тотального лимфоидного облучения (TLI), прежде всего для взрослых пациентов. Опыт применения вышеперечисленных методик в когорте педиатрических пациентов резко ограничен [11–18].

Цель исследования – разработка методики ТОТ у детей на аппарате TomoTherapy и включение его в протокол кондиционирования перед проведением аллогенной трансплантации костного мозга. Основная задача методики – максимально равномерное облучение мишени (PTV, Planed Target Volume – планируемый объем облучения) с одновременным снижением дозы на критические органы.

Материалы и методы Характеристика пациентов

В период с июля 2014 по февраль 2016 г. ЛТ в миелоаблативном режиме проведена 38 пациентам. Соотношение по полу: мальчики – 26 (68 %), девочки – 12 (32 %). Возраст пациентов составил от 3,2 до 20,3 года. Медиана возраста – 10,3 года. В группу вошли пациенты со злокачественными гематологическими заболеваниями: острым лимфобластным лейкозом (n = 27), острым миелоидным лейкозом (n = 5), острым билинейным лейкозом (n = 4), ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (n = 1), миелоидной саркомой (n = 1). Все больные были включе ны в группу высокого риска по основному заболеванию. Гаплоидентичная трансплантация была проведена 28 пациентам, аллогенная трансплантация от неродст- венного (n = 8) и родственного (n = 4) доноров соответственно – 12 больным. Сразу после ЛТ в объеме ТОТ большинству пациентов продолжено кондиционирование по схеме: флударабин 150 мг/м2 + тимоглобулин 5 мг/кг + этопозид (VP16) 60 мг/кг, велкейд 1,3 мг/м2 + ритуксимаб 100 мг.

Некоторые пациенты получили полихимиотерапию по индивидуальной схеме с учетом тяжелого соматического статуса и/или этиологии основного заболевания.

Подготовка и планирование лучевой терапии Всем пациентам приблизительно за 1,5–2 нед до начала лечения проводилась КТ-разметка с использованием индивидуальных средств фиксации. Иммобилизация пациентов проводилась в положении лежа на спине при помощи вакуумных матрасов BodyFix (для фиксации тела и конечностей пациента) и термопластических масок HeadStep (для фиксации головы и шеи). После выполнения индивидуальной фиксации пациентам проводилось сканирование всего тела на компьютерном томографе (General Electric) с толщиной среза от 5 до 7,5 мм. Если рост пациента превышал 130 см, сканирование проводилось дважды – сначала верхняя часть тела до коленного сустава, затем ноги от кончиков пальцев стоп до верхней трети бедра.

Стыковка выполнялась на середине бедра и маркировалась рентгеноконтрастной меткой. Четырем пациентам младшего возраста КТ-разметка, а также весь последующий курс ЛТ были проведены под наркозом. Для оконтуривания мишени и критических органов использовалась система Focal (Elekta). Учитывая потенциальную радиочувствительность здоровых органов и основываясь на литературных данных [6–11], были выбраны следующие органы риска: легкие, почки и передняя камера глаза.

Мишень (PTV) – тело пациента за исключением критических структур (органов риска) + 1 см, выходящий за пределы контура тела для учета смещений пациента, его дыхания, а также для адекватного облучения кожи (рис. 1).

Предписанная доза на PTV – 12,0 Гр с разовой очаговой дозой 2,0 Гр.

Предписанная доза на легкие – Dmin (минимальная доза) 6,0 Гр, V8 Гр < 40 % легкого.

Предписанная доза на почки – 8 Гр < Dmean (средняя доза) > 10 Гр.

Предписанная доза на передний отрезок глаза – Dmean ≤ 4 Гр.

Расчет лечебного плана проводился в планирующей системе TomoTherapy.

Рис. 1. Поперечный КТ-срез с контурами PTV и структурой PTV + 1 см, выходящей за пределы тела пациента

 

Контроль качества включал в себя дозиметрическую проверку каждого лечебного плана, а именно из мерение дозы с использованием ионизационных камер (ExtraDIN IND Chambers, A1SL), 8-канального элек-
трометра (Tomo Electrometer от Standart Imaging) и тканеэквивалетного фантома (Cheese Phantom).


Доза на поверхности кожи и в области стыковки (в тех случаях, когда длина тела пациента превышала130 см) контролировалась при помощи самопроявляющейся радиохромной пленки (EBT–2) и сканера (Scan Maker 9800XL).


Лечение проводилось дважды в день, с перерывом между сеансами 5–6 ч, в течение 3 дней. Контроль положения тела пациента выполнялся во время каждого лечебного сеанса посредством получения мегавольтных изображений (MV-CT) и последующей коррекцией (рис. 2).

Рис. 2. Коррекция укладки пациента путем совмещения мегавольтного снимка (MV-CT) с КТ-сканированием, полученным во время разметки

 

Результаты


После расчета лечебного плана в системе TomoTherapy были получены следующие результаты. Средняя доза для PTV (Dmean) составила от 11,95 до 12,7 Гр (средняя для всех – 12,27 ± 0,03 Гр).

Дозы на критические органы были следующими:

  • легкие – Dmin от 5,7 до 6,95 ± 0,04 Гр;
  • V8 составила от 5,5 до 40 % (средняя для всех –25 ± 5 %);
  • почки – от 8,39 до 10,71 Гр (средняя для всех –9,15 ± 0,07 Гр);
  • хрусталики – от 1,43 до 7,71 Гр (средняя для всех –5,2 ± 0,23 Гр) (рис. 3, 4).
Рис. 3. Гистограмма доза–объем в системе планирования TomoTherapy Рис. 4. Готовый лечебный план в системе планирования TomoTherapy

 

Все пациенты закончили планируемую программу лечения. ЛТ проводилась на фоне планового назначения антиэметогенной терапии (антагонисты 5-HT3-рецепторов). Острая токсичность наблюдалась у 37 (97 %) пациентов в виде тошноты, рвоты (у 20 (54 %) больных –

I степени, у 16 (41 %) – II степени, у 2 (5 %) –
III степени по шкале RTOG). Также у 19 (50 %) из 38 пациентов во время лечения отмечалось течение острого паротита, проявления которого не требовали специфической терапии и нивелировались самостоятельно после завершения ЛТ. Также у 1 больного гепатитом С сразу после окончания ЛТ была диагностирована веноокклюзионная болезнь печени.

Период наблюдения составил от 0 до 21 мес (средний период – 7,2 ± 0,9 мес). За это время развития явлений поздней лучевой токсичности со стороны критических органов (легкие, почки, хрусталики) не наблюдалось ни у одного из пациентов За представленный период наблюдения у 6 (16 %) больных констатирован рецидив основного заболевания, 10 (26 %) умерли в раннем посттрансплантационном периоде (1 – прогрессия основного заболевания; 1 – массивное эндотелиальное повреждение, веноокклюзионная болезнь печени; 1 – кровоизлияние в желудочки головного мозга; 7 – сепсис). Наблюдаются в ремиссии основного заболевания 22 (58 %) пациента.

Выводы

Проведение ТОТ на аппарате TomoTherapy даетвозможность обеспечить максимальный контроль над распределением дозы облучения в протяженной мишени (PTV) с одновременным снижением дозы на критические органы. Это позволяет добиться уменьшения вероятности развития серьезных последствий ЛТ и высокой эффективности лечения.
Учитывая долгосрочный период наблюдения у детей в ремиссии с хорошим ответом на терапию, развитие поздних лучевых осложнений (гормональная дисфункция, гипогонадизм, когнитивные нарушения, вторичные опухоли) имеет большое влияние на качество жизни этих пациентов. Возможным развитием методики ТОТ является ее сочетание с TMI и/или TLI, которое позволит перераспределить дозу в теле пациента таким образом, чтобы уменьшить ее в критических органах и структурах (гиппокамп, гипофиз, гонады, щитовидная железа, печень и проч.), и одновременно эскалировать дозу облучения в костном мозге. При этом необходимо учитывать вероятность развития экстрамедуллярных рецидивов у этих пациентов, так как уменьшение дозы на критические органы может привести к недостаточному облучению необходимого объема и снижению эффекта ЛТ.

 

Источник истатьи.